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面对阿尔茨海默病,为何女性更危险?_凤凰网科

撰文 | 杰纳·平科特(Jena Pincott)

翻译 | 刘宏丽

索菲(Sophie,化名)奉告我她的影象力是若何开始衰退的:她呈现在办公室筹备事情,却忘怀了自己蓝本和客户有一个早餐会;大年夜脑里一片空缺,完全想不起邻居们的名字;她进入一个房间,却涓滴记不起自己为什么会在那里。索菲是一名50岁出头的状师,她已经进入更年期,常常会呈现潮热和夜间盗汗等征象。但索菲的健忘彷佛与这些征象无关,那她的大年夜脑到底怎么了?

莉萨·莫斯科尼(Lisa Mosconi)是韦尔康奈尔妇女大年夜脑倡议组织(Weill Cornell Women‘s Brain Initiative)的主任以及威尔康奈尔医学院阿尔茨海默病预防中间副主任,她可能知道这是怎么回事。她已经阐发了数千例进入更年期的女性患者的正电子发射断层扫描(positron-emission tomography,PET)图像,并且察看了她们大年夜脑的新陈代谢速度随光阴的变更。莫斯科尼说:“在绝经前,女性大年夜脑的能量很高。”她向我展示了一张年轻女性大年夜脑的PET图像,上面有许多反应高水平葡萄糖代谢的亮血色和橙色斑点,显示出大年夜脑的神经元活动。

当女性处于围绝经期(更年期之前的一段过渡时期)时,她们大年夜脑中的葡萄糖代谢速度会减慢10%~15%或更多,扫描结果也发生了变更:亮血色和橙色斑点会更多地被黄色和绿色斑点取代,这注解大年夜脑摄取的糖分削减,新陈代谢速度低落。莫斯科尼说:“绝经后,女性大年夜脑中的葡萄糖代谢速度会下降20%~30%,无意偶尔会更多。”

在年轻女性的大年夜脑中,雌激素是主要的新陈代谢调节因子,认真从葡萄糖转运、摄取到分化产能的整个代谢历程。莫斯科尼的PET结果证实,更年期(平日在45~55岁之间)女性体内雌激素水平的下降,会导致她们的大年夜脑呈现“生物能量危急”。在这段跨越7年的过渡时期,高达60%的女性会呈现更年期相关的认知障碍,包括一阵阵的影象力纷乱、留意力分散和健忘。神经突触的形成必要能量,但跟着大年夜脑中雌激素水温和葡萄糖代谢能力的低落,神经元之间新的神经突触的形成速率会随之下降。幸运的是,这种损伤只是暂时的。跟着大年夜脑孕育发生补偿机制,并使用其他滥觞的能量,她们的环境会好转,认知能力也能规复。

在美国,阿尔茨海默病是第6大年夜逝世因。专家指出,因为逝世亡缘故原由平日根据直接逝世因判断,如患者逝世于肺炎而不是潜在的痴呆症,是以阿尔茨海默病导致的逝世亡率可能被低估了。

2009年的一项钻研指出,刚绝经的女性的认知测试得分和过渡阶段之前一样好,但在数十年后,此中约1/5的人被诊断为阿尔茨海默病。莫斯科尼等人觉得,在美国的360万阿尔茨海默病女性患者中,更年期可能是认知能力下降的一个临界点。

但在涉及女性特有的患病风险身分、症状、预防和对治疗的反映时,仍有太多问题没有谜底。为什么在美国当女性到达65岁时,就有1/5的可能性患上这种疾病,而同年岁的男性比例却只为1/9?

更年期假说觉得女性在更年期时雌激素水平下降,会使大年夜脑在将来面对侵害时加倍脆弱,这或许可以为上述问题给出谜底。假如莫斯科尼等人是对的,包括索菲在内,经历这一过渡时期的女性将能受益于生活要领干预,以及存在争议但具有预防效果的激素疗法。

根据华盛顿大年夜学康健指标与评估钻研所(IHME)的预计,美国女性患阿尔茨海默病的比例高于男性。从50岁开始不停到95岁,在新诊断的病例中,女性患者越来越多。用疾病导致丢掉生活能力或早逝世的年数(基于匀称寿命)来衡量疾病时,女性和男性之间的差异同样在徐徐增添。

掉去雌激素

在描述绝经女性体内雌激素下降、PET图中主要为绿色斑块时,亚利桑那大年夜学脑科学立异中间主任罗伯塔·迪亚斯·布林顿(Roberta Diaz Brinton)表示:“大年夜脑进入了饥饿模式。”她解释说,在大年夜脑生物供能中,雌激素拥有广泛的功能。作为一种旌旗灯号分子,雌激素在全部大年夜脑中到处都有受体,它可以调节线粒体为神经元和神经元间连接的形成供给能量。雌激素能激活匆匆使神经突触发挥功能的酶,还能匆匆进葡萄糖从血管转运到大年夜脑、从大年夜脑运输到神经元,以及支持和保护神经元的神经胶质细胞。

布林顿对老年雌性小鼠的钻研显示,跟着雌激素水平下降和葡萄糖代谢速度减慢,大年夜脑会应用酮体供能。酮体是由脂肪酸孕育发生的物质,在这种环境下,酮体来自白质(包括保护神经元的髓鞘)。而这种转变在本色上是一种自我蚕食行径,在必然程度上会呈现在女性体内。那些更多地依附酮体为大年夜脑供能的人,可能会面临更严重的白质退化和更高的痴呆风险。

莫斯科尼说,比拟于四五十岁女性的大年夜脑,同年岁段男性的大年夜脑并没有呈现显着的老化,呈现β-淀粉样蛋白斑块的比例也更低。一种解释是,睾酮和雌激素一样,具有保护神经的感化。男性在该年岁段时,体内的睾酮水平不会像女性的雌激素一样急剧下降。这种差异可能有助于解释,为什么男性患阿尔茨海默病的概率较低。

为了进一步明确患病风险较高的女性,钻研职员已经开始钻研阿尔茨海默病与裸露在雌激素情况的光阴的联系。科学家用“生养期”(女性第一次月经和着末一次月经之间的光阴跨度)来衡量雌激素的裸露光阴。一项对凯撒医疗集团(Kaiser Permanente)医疗保健同盟的15 754名女性成员的大年夜规模钻研发明,生养期为21~34年的女性患痴呆症的概率比生养期为39~44年的女性高26%。这一结果注解,月经期开始较晚或停止较早的女性患阿尔茨海默病的风险更高。

然而,还有很多身分能影响女性的雌激素裸露光阴,但它们对阿尔茨海默病的影响并没有获得充分的钻研。一些钻研试图将女性生养次数与阿尔茨海默病的患病风险联系起来,但获得的是抵触的结果。全天下有跨越1亿女性服用避孕药来抑制卵巢激素的渗出,然而令人震动的是,对付避孕药对痴呆症风险的经久影响,我们还知之甚少。

激素疗法

索菲在青春期时就开始服用避孕药,她从未生养过。她表示,在围绝经期的着末一年,她的影象力衰退达到了巅峰。她常常会在一小时内经历3次以上的潮热,这一频率和严重程度与加剧白质丧掉、增添大年夜脑中葡萄糖代谢掉调和暮年患痴呆症的潜在风险有关。索菲的医生给她开了一种新的药物:雌激素-孕激素复方片(孕激素可以保护子宫)。索菲说,这个药物的效果“弗成思议”:她的潮热消掉了,而且从新想起了早餐会议。

为了大年夜脑的康健,每个更年期女性都应该吸收激素治疗吗?实际环境要加倍繁杂。21世纪初,美国国家心肺血液钻研所申报了来自女性康健倡议钻研和帮助影象钻研的结果。结果显示,激素疗法(包孕雌激素和孕激素)与乳腺癌、中风、心脏病和血栓的风险增添有关,令人惊疑的是,激素疗法应用者的痴呆症发病率超过跨过一倍。

女性服用第一粒激素药丸(或是应用乳膏或贴片)的年岁,恰正是布林顿所说的“雌激素方向于在康健细胞中发挥感化”的光阴。假如神经元是康健的,它们会对雌激素孕育发生反映。但假如神经元老化或短缺雌激素刺激的光阴过长,会导致相关的旌旗灯号通路退化以及受体功能掉调,进而丢掉对雌激素的反映。在这种环境下,弥补雌激素以致会加剧神经退化。布林顿说,要让激素疗法孕育发生有益而非有害的感化,女性必须在关键窗口期内开始服药,平日是停经后的5年内。

一些察看性钻研经由过程测试应用激素疗法至少10年的患者,查验了关键窗口期假说。此中,一项在犹他州开展的钻研指出,在更年期开始的5年内,应用这种疗法能使阿尔茨海默病的患病风险低落30%;而在芬兰的一项近期钻研中,该疗法却使患病风险增添了9%~17%,且开始应用的年岁并不会影响患病风险。我们应该信托哪个结果?钻研职员也不清楚。莫斯科尼说:“我们还必要更多的临床试验,尤其是针对那些从围绝经期就开始激素治疗的女性。”

脆弱的更年期

在最开始,更年期与阿尔茨海默病的联系并不显着。女性绝经的匀称年岁为51岁,而诊断出阿尔茨海默病的匀称年岁为70~75岁,两者之间存在20多年的差距。然则,这一疾病的先驱阶段(从呈现β-淀粉样蛋白等病理特性到周全认知障碍),大年夜约也会持续20年。“这大概只是光阴上的巧合,”布林顿说,“但我不这么觉得。”

在脑部扫描之外,有没有可能在女性还康健时,就更早地猜测出她们患阿尔茨海默病的风险?在一项颁发于2016年的钻研中,布林顿等人将500名康健的绝经后女性分为3组,分手是代谢最佳组、高血压临界组和代谢康健临界组。在说话影象测试中,只有代谢康健临界组的得分显着更低。

严格来说,这些受试者的代谢指标仍在正常范围内,但有迹象注解她们的身段状况正朝着不康健的偏向成长。例如,在这一组中,30%的女性血糖水平靠近患先驱糖尿病的阈值,而这种环境与认知障碍有关。对许多处于过渡阶段的女性来说,先驱糖尿病是患II型糖尿病的起头,而后者险些使患阿尔茨海默病的风险增添一倍。跨越80%的阿尔茨海默病患者呈现了胰岛素抵抗。

一旦觉得更年期会改变女性满身的心理状态,我们很轻易看到一系列繁杂的身分若何激发阿尔茨海默病,以及为什么节制这些身分是预防的关键。雌激素对心血管系统的康健效益包括胆固醇调节,它可以前进“好的”高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平,并低落“坏的”低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平,后者会导致脂肪和蜡样沉积物在动脉中聚积。ApoE基因能介导胆固醇的新陈代谢并将其运送到神经元,但ApoE4变体携带者的血液中LDL胆固醇水平较高,经常伴随动脉硬化。当他们体内的炎症反映使这些沉积物散开时,还可能导致“无症状性中风”,这又将会使患阿尔茨海默病和其他类型的痴呆症的风险增添一倍以上。

就寝在大年夜脑的新陈代谢的调节(如增强对胰岛素的敏感性)中也起到关键感化。就寝不够对女性,尤其是处于更年期女性的影响加倍严重。在正常苏息的夜晚,神经胶质细胞会将大年夜脑中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白排出。但就寝不够会破坏这个历程,这些蛋白质在大年夜脑中聚积并形成斑块。这会导致就寝分崩离析,侵害神经细胞的葡萄糖代谢,而这又会进一步滋扰就寝。是以,大年夜脑进入这个危险的轮回后,会加速神经退化的进程。

压力也能改变化年期中的临界点。一项长达35年的追踪钻研发明,压力持续跨越一个月,或者女性在四五十岁时遭受更多的压力,在40年后患阿尔茨海默病的可能性就越大年夜。除了压力,女性比男性更有可能患上烦闷症,这险些会使痴呆症风险翻倍。

预防与新疗法

2019年,布林顿等人颁发了关于代谢标志物钻研的后续结果,并将ApoE基因的状态作为一个新变量。携带ApoE4基因单拷贝的人约占美国总人口的25%,这些人更轻易患上阿尔茨海默病,约占所有病例的40%。女性携带者比男性携带者发病更早,平日在65~75岁之间,这可能是由于丢掉了雌激素对神经的保护感化。

与布林顿之前的钻研一样,新陈代谢状况不佳的一组在一些认知测试中得分较低。但此次的阐发揭示了,携带ApoE4基因是这一组体现不佳的主要缘故原由。在这些携带者体内,高胆固醇和由不良代谢带来的其他康健影响,会加剧ApoE4的负面影响,导致早期认知能力的下降。然而,对这些携带者采纳激素治疗干预后,他们的代谢状况会获得改良,同时在某些认知测验中的得分也会前进。

但布林顿觉得携带ApoE4基因只是“敲响了警钟”,而不是“宣判死罪”:许多携带ApoE4基因的女性并没有患上阿尔茨海默病。在她的钻研中,最佳代谢康健组在认知测试中得分最高,这此中就包括该基因的携带者。

根据2017年《柳叶刀》杂志的一篇申报,至少三分之一的阿尔茨海默病病例与糖尿病、肥胖、不良饮食和其他可预防或治疗的身分有关。布林顿总结说:“关键的信息是保持新陈代谢康健,可以保持认知康健”。莫斯科尼对这一不雅点表示附和,“我们无法改变染色体性别、年岁或携带的基因变体,但可以改变代谢的康健状况,从而低落患病风险。”她说,每小我,尤其是处于四五十岁的女性,都应该“知道自己患病的风险”,包括ApoE基因状态、代谢特性、血液生化指标以致是大年夜脑扫描图谱,尤其是在性别特异性的图像标记物呈现时。

激素疗法是否应该被纳入治疗规划,仍存在争议。但布林顿说,包括基因测试和数据阐发的精准医疗已经利用于激素疗法,医生可能很快就会根据一些风险生物标志物,如ApoE基因状态、生养史、更年期症状等身分,给出正确的治疗规划。而新形式的激素疗法正在研发中。

还有一些阿尔茨海默病病例是无法预防的,对此,布林顿实验室正在开拓一款以异戊烷醇为质料,名为Allo的药物。异戊烷醇是一种天然存在的类固醇,它可以刺激新的神经元形成。在阿尔茨海默病小鼠模型中,Allo逆转了小鼠认知缺陷,使它们规复了进修和影象能力。布林顿说,该药物治疗ApoE4携带者的Ⅱ期临床试验,计划于今年晚些光阴启动。这一试验由美国朽迈钻研所资助。

2016年,美国国立卫生钻研院(NIH)开始要求其资助的钻研将性别作为一个生物学变量。因为阿尔茨海默病的病程成长迟钝,这也意味着,这些钻研必要颠末多年光阴,才能使更年期过渡期的女性受益。

与此同时,预防仍旧必弗成少,分外是对付中年女性。建议包括:以植物为主的低糖、低反式脂肪和低饱和脂肪饮食,体育熬炼,减轻自身压力,以及每晚7小时的就寝(清理β-淀粉样蛋白和tau蛋白)。布林顿说:“女性老是优先照应别人,并把自己放在着末,但女性更必要注重自己的康健问题。”

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